| 급성 관상 동맥 증후군 환자의 관상동맥경화에 대한 재조합 ApoA-1 Milano 효과: 무작위 대조 임상 연구 | |
| Source | JAMA |
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| Author | Steven E. Nissen, MD; Taro Tsunoda, MD; E. Murat Tuzcu, MD; Paul Schoenhagen, MD; Christopher J. Cooper, MD; Muhammad Yasin, MD; Gregory M. Eaton, MD; Michael A. Lauer, MD; W. Scott Sheldon, DO; Cindy L. Grines, MD; Stephen Halpern, MD; Tim Crowe, BS; Jam |
| Country | ITALY |
| Publication Date | 2003-10-05 |
| [초록] 연구배경 낮은 수준의 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-C)이 관상 동맥 질환의 위험을 증가시키지만 HDL-C 또는 유사 HDL 투여의 잠재적 이점에 대한 데이터는 없습니다. ApoA-I Milano는 매우 낮은 수준의 HDL을 나타내는 이탈리아 시골 지역의 개인에서 확인된 아포지단백 A-I의 변종입니다. 재조합 ApoA-I Milano-인지질 복합체의 주입은 동물 모델에서 죽상동맥경화증의 빠른 퇴행을 일으킵니다. 목적 급성 관상동맥 증후군(ACS) 환자의 죽종 부담에 대한 정맥내 재조합 ApoA-I Milano/phospholipid complexes(ETC-216)의 효과 평가 연구 설계 이 연구는 혈관내 초음파(IVUS)로 측정한 관상 동맥 죽종 부하에 대한 ETC-216 또는 위약의 효과를 비교하는 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 다기관 파일럿 시험 실험 환경(Setting) 미국 내 10개 지역사회 및 3차 진료 병원 실험 대상자(Patients) 2001년 11월부터 2003년 3월 사이에 38세에서 82세 사이의 123명의 환자가 동의했고 57명이 무작위로 배정되었고 47명이 프로토콜을 완료 실험 방식(Interventions) 1:2:2의 비율로 환자는 15mg/kg 또는 45mg/kg의 위약 또는 ETC-216을 매주 5회 주입 받았습니다. 혈관내 초음파는 ACS 후 2주 이내에 시행되었고 5주 치료 후에 반복 주요 측정 방식(Main Outcomes Measures) 1차 효능 매개변수는 조합된 ETC-216 코호트에서 죽종 용적 백분율(추적 검사에서 기준선을 뺀 값)의 변화였습니다. 미리 지정된 2차 효능 측정에는 총 죽종 부피 및 평균 최대 죽종 두께의 변화가 포함 결과(Result) ETC-216 병합군에서 평균(SD) % 죽종 부피가 -1.06%(3.17%) 감소했습니다(중간값, -0.81%; 95% 신뢰 구간[CI], -1.53%에서 -0.34%; P=. 02 기준선과 비교). 위약군에서 평균(SD) % 죽종 용적은 0.14% 증가했습니다(3.09%; 중앙값, 0.03%; 95% CI, -1.11% ~ 1.43%; 기준선과 비교하여 P=.97). 병합 치료 그룹에서 죽종 체적의 절대 감소는 -14.1mm3 또는 기준선에서 4.2% 감소였습니다(P<.001). 결론(Conclusions) 재조합 ApoA-I Milano/phospholipid complex(ETC-216)는 매주 간격으로 5회 정맥 내로 투여되어 IVUS로 측정했을 때 관상동맥 죽상경화증이 상당히 퇴행했습니다. 유망하지만 이러한 결과는 이환율 및 사망률 종점에 대한 대규모 임상 시험에서 확인이 필요합니다. 리모네 술 가르다(Limone sul Garda)라는 이탈리아 북부의 작은 마을에는 ApoA-I 밀라노(ApoA-I Milano)로 알려진 자연적으로 발생하는 아포지단백 A-I 변종을 가진 약 40명의 보인자가 살고 있습니다. ApoA-I Milano를 가진 개인은 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-C) 수치가 매우 낮고(10-30mg/dL[0.25-0.78mmol/L]) 겉보기 수명이 길고1 예상보다 훨씬 적은 죽상동맥경화증이 특징입니다. ApoA-I Milano 단백질은 173번 위치에서 시스테인이 아르기닌으로 대체되어 이황화 연결 이합체 형성을 허용한다는 점에서 천연 ApoA-I와 다릅니다. 재조합 ApoA-I Milano는 초기 HDL(ETC-216, Esperion Therapeutics, Ann Arbor, Mich)의 특성을 모방하기 위해 자연 발생 인지질과 복합체로 제형화되었습니다. 실험적 죽상동맥경화증이 있는 쥐와 토끼를 대상으로 한 연구에서 rApoA-I Milano/인지질 복합체가 콜레스테롤을 빠르게 동원하여 죽상경화반 부하를 감소시킨다는 것이 입증되었습니다. 항동맥경화 효과(플라크 지질 및 대식세포 함량 감소)는 동물에서 단일 주입 후 48시간만큼 빠르게 나타납니다.3 우리는 ETC-216의 단기 주간 주입이 급성 관상동맥 증후군(ACS) 후 환자의 관상동맥 죽상경화증을 빠르게 퇴행시킬 수 있다는 가설을 세웠습니다. 이 가설을 테스트하기 위해 우리는 죽종 부하를 측정하기 위해 혈관 내 초음파(IVUS)를 사용하여 ETC-216의 전향적, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험을 수행했습니다. 혈관 내 초음파는 고주파(40MHz) 소형 트랜스듀서를 사용하여 혈관벽의 상세한 이미지를 제공하는 이미징 방식입니다.4 전동 풀백 장치를 사용하여 혈관 전체에 걸쳐 단면 이미지를 생성하여 정밀한 죽상경화성 질환 부담의 정량화. 이 접근법은 죽상동맥경화증에 대한 약리학적 제제의 효과를 평가하기 위해 고안된 연구에서 최근에 사용되었습니다.5-7 매주 간격으로 ETC-216 또는 위약을 5회 주입한 요법 후 죽종 부피의 변화를 측정하기 위해 IVUS를 사용했습니다. [Abstract] Context Although low levels of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) increase risk for coronary disease, no data exist regarding potential benefits of administration of HDL-C or an HDL mimetic. ApoA-I Milano is a variant of apolipoprotein A-I identified in individuals in rural Italy who exhibit very low levels of HDL. Infusion of recombinant ApoA-I Milano–phospholipid complexes produces rapid regression of atherosclerosis in animal models. Objective We assessed the effect of intravenous recombinant ApoA-I Milano/phospholipid complexes (ETC-216) on atheroma burden in patients with acute coronary syndromes (ACS). Design The study was a double-blind, randomized, placebo-controlled multicenter pilot trial comparing the effect of ETC-216 or placebo on coronary atheroma burden measured by intravascular ultrasound (IVUS). Setting Ten community and tertiary care hospitals in the United States. Patients Between November 2001 and March 2003, 123 patients aged 38 to 82 years consented, 57 were randomly assigned, and 47 completed the protocol. Interventions In a ratio of 1:2:2, patients received 5 weekly infusions of placebo or ETC-216 at 15 mg/kg or 45 mg/kg. Intravascular ultrasound was performed within 2 weeks following ACS and repeated after 5 weekly treatments. Main Outcome Measures The primary efficacy parameter was the change in percent atheroma volume (follow-up minus baseline) in the combined ETC-216 cohort. Prespecified secondary efficacy measures included the change in total atheroma volume and average maximal atheroma thickness. Results The mean (SD) percent atheroma volume decreased by −1.06% (3.17%) in the combined ETC-216 group (median, −0.81%; 95% confidence interval [CI], −1.53% to −0.34%; P = .02 compared with baseline). In the placebo group, mean (SD) percent atheroma volume increased by 0.14% (3.09%; median, 0.03%; 95% CI, −1.11% to 1.43%; P = .97 compared with baseline). The absolute reduction in atheroma volume in the combined treatment groups was −14.1 mm3 or a 4.2% decrease from baseline (P<.001). Conclusions A recombinant ApoA-I Milano/phospholipid complex (ETC-216) administered intravenously for 5 doses at weekly intervals produced significant regression of coronary atherosclerosis as measured by IVUS. Although promising, these results require confirmation in larger clinical trials with morbidity and mortality end points. In a small village in northern Italy called Limone sul Garda live approximately 40 carriers with a naturally occurring variant of apolipoprotein A-I known as ApoA-I Milano. Individuals with ApoA-I Milano are characterized by very low levels of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) (10-30 mg/dL [0.25-0.78 mmol/L]), apparent longevity,1 and much less atherosclerosis than expected for their HDL-C levels.2 The ApoA-I Milano protein differs from native ApoA-I in that cysteine is substituted at position 173 for arginine allowing disulfide-linked dimer formation. Recombinant ApoA-I Milano has been formulated in a complex with a naturally occurring phospholipid to mimic the properties of nascent HDL (ETC-216, Esperion Therapeutics, Ann Arbor, Mich). Studies in mice and rabbits with experimental atherosclerosis have demonstrated that rApoA-I Milano/phospholipid complexes rapidly mobilize cholesterol and thereby reduce atherosclerotic plaque burden. The antiatherosclerotic effects (reductions in plaque lipid and macrophage content) occur in animals as rapidly as 48 hours after a single infusion.3 We hypothesized that short-term weekly infusions of ETC-216 might rapidly regress coronary atherosclerosis in patients following an acute coronary syndrome (ACS). To test this hypothesis, we conducted a prospective, randomized, double blind, placebo-controlled clinical trial of ETC-216 using intravascular ultrasound (IVUS) to measure atheroma burden. Intravascular ultrasound is an imaging modality that provides detailed images of the vessel wall using a using a high-frequency (40 MHz) miniaturized transducer.4 A motorized pullback device is used to generate cross-sectional images throughout the length of the vessel, enabling precise quantification of atherosclerotic disease burden. This approach has been used recently in studies designed to assess the effect of pharmacological agents on atherosclerosis.5-7 We used IVUS to measure change in atheroma volume after a regimen consisting of 5 infusions of ETC-216 or placebo at weekly intervals.
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